Как благодаря норвежскому грибу началась эра современной трансплантологии
31.01.2022 14:06
Укринформ
31 января 1972 года было открыто действие циклоспорина – препарата, способного помешать отторжению пересаженных органов. Трансплантология становится индустрией
На сегодняшний день трансплантация того или иного органа – тяжелая, но обыденная операция. Например, в прошлом году только в Украине, по данным Минздрава, провели свыше 300 трансплантаций. У нас уже есть 43 больницы, располагающие необходимым оборудованием и врачами, которые могут проводить трансплантации. Каждый час в мире делается примерно 15 операций по трансплантации органов. Заменяют практически все – сердце, почки, печень, роговицу глаза, костный мозг, нервы, вены, кожу и т.д. Но еще 50 лет назад это было невозможно – трансплантация только вставала на ноги. Движение вперед происходило благодаря упорному экспериментаторству ученых, а также порой и случаю. Например, именно так был открыт циклоспорин – прототип нового поколения иммунодепрессантов, благодаря которому трансплантология стала индустрией.
От мольберта к микроскопу
До того как стать иммунологом и устроиться в швейцарскую фармацевтическую компанию Sandoz, бельгиец Жан-Франсуа Борель мечтал стать художником и даже учился в Школе изящных искусств в Париже. Но родители в ультимативной форме требовали от сына сменить профессию на более серьезную. И он решил стать… агрономом. «По крайней мере, – размышлял Жан-Франсуа, – буду находиться все время на воздухе, да и этюдник смогу с собой брать». Но с растениями как-то не сложилось, да и на природе не рисовалось, и он перевелся на факультет животноводства. Там было поинтереснее. Особенно увлекла его вакцинация. Со временем он получил диплом и начал работать иммунологом на Sandoz – фармацевтическую фирму, основанную в 1886 году в Базеле. Ту самую, где был открыт известнейший галлюциногенный наркотик ХХ века ЛСД. В 1996 году Sandoz объединилась с другой компанией – Ciba-Geigy – в компанию Novartis. Сегодня этот фармацевтический гигант – второй в мире по объемам продаж фармацевтической продукции. Именно Жан-Франсуа Борель в свое время и столкнулся с чрезвычайно интересным веществом, выделенным из одного загадочного норвежского. гриба.
Хартманн Штеелин; Жан-Франсуа Борель
Антибиотиковые «гонки»
Начиная с 40-х годов, когда производство первого антибиотика – пенициллина – было поставлено на поток, а затем появились и другие (стрептомицин, эритромицин и т.д.), практически все фармацевтические компании мира были одержимы поисками новых антибиотиков. Компания Sandoz не была исключением и принимала самое активное участие в этой «антибиотиковой гонке». В 1958 году она приступила к программе скрининга. Едва появились невероятно удобные пластиковые пакеты (те самые, которые на сегодняшний день стали настоящей проблемой), руководство компании обязало всех своих работников во время командировок или отпусков брать с собой маленькие целлофановые пакетики и набирать в них образцы грунта, указывая место сбора материала и время. К концу 60-х образцов собралось немало, и их анализом занималась ЭВМ (электронно-вычислительная машина) – огромная махина, занимавшая целую комнату. Содержимое пакетиков измельчали и прогоняли через хроматографическую колонку. Компьютер сравнивал полосы на колонке с образцами в базе данных и указывал, есть ли в данном образце почвы вещества, еще не изученные специалистами фирмы.
Чудо-гриб в горстке почвы, или Искали одно, а нашли другое
Доктор Ханс Петер Фрай, сотрудник того отдела, где изучали «волшебные грибы» и в котором изобрели ЛСД, осенью 1969-го поехал с женой отдыхать в Норвегию. Супруги на арендованном автомобиле объездили всю страну. Как-то они оказались на западе, на плоскогорье Гардангервидда – не только самом высокогорном плато Европы, но и самой южной тундре Арктики, где растет ягель и пасутся северные олени. Доктор Фрай и взял образцы почвы. Таким образом, в пакетик ученого попал гриб Tolypocladium inflatum.
Этот организм, похожий на белую плесень, компьютер определил как удивительный. Оказалось, что гриб вырабатывает циклоспорин – пептид, содержащий аминокислоту, которую ни один другой гриб не производит. Такое у него оружие в борьбе за выживание: под действием циклоспорина другие грибы, растущие рядом с Tolypocladium inflatum, перестают размножаться.
Но циклоспорин не антибиотик – он не подавляет рост бактерий. Поэтому его сначала «забраковали». Его ждало бы абсолютное забвение, если бы не руководитель фармакологической службы Sandoz Хартманн Штеелин. Именно он отвечал за тщательную проверку веществ, на которые указывал компьютер. Ранее Штеелин уже открыл этопозид, которым лечили саркому Капоши, поэтому пользовался огромным авторитетом в компании. Именно под его ответственность Sandoz выделила немалые средства для опробования действия новых препаратов на иммунную систему. Главный фармаколог искренне верил, что ему удастся сдвинуть с мертвой точки трансплантологию, переживавшую период неуверенности.
Почему умирали пациенты до открытия циклоспорина
Томас Старлз, 1964
К тому времени хирургическая техника достигла впечатляющих результатов. В 1963 году Томас Старзл впервые пересадил человеку печенку, а Кристиан Барнард в 1967-м – сердце. Это были сенсационные новости, а хирурги-трансплантологи были столь же популярны, как космонавты или певцы. Например, Кристиан Барнард получил от восторженных поклонников больше писем, чем кто-либо из знаменитостей (по крайней мере, так утверждает Книга рекордов Гиннесса). Однако пациенты очень быстро умирали. С пересаженными органами они жили несколько месяцев, максимум год. Первый пациент доктора Барнарда прожил всего 18 дней, тогда как один из последних – 23 года и умер совсем не от отторжения органа, а от диабета. Ни искусство хирурга не могло победить иммунный ответ человеческого организма. Т-лимфоциты реципиента воспринимают пересаженный орган как «чужака» и сразу же его атакуют. Но если их убивать – начнется отравление.
Кристиан Барнард в операционной – реконструкция первой операции по пересадке серца
Штеелин начал вводить мышам овечью кровь, одновременно делая инъекции новых веществ, которые проходили испытания. Обычно иммунитет вызывал агглютинацию – склеивание эритроцитов. Проверять результат поручили Борелю. Именно он и обнаружил 31 января 1972 года, что циклоспорин уменьшает агглютинацию в 1024 раза. Самое удивительное было то, что лимфоциты оставались невредимыми. Препарат их не убивал, а просто лишал свойства производить антитела.
Служба маркетинга говорит "нет", но мыши спасают дело
Оба исследователя – и Штеелин, и Борель – проверили действие препарата на себе. К примеру, они разводили его в водке (циклоспорин не растворяется в воде). Это сейчас пациенты после пересадки органов принимают раствор иммунодепрессантов в оливковом масле, а тогда наука еще многого не знала.
Казалось бы, ура! Новое лекарство изобретено, на том и точка. Но нет. Маркетологи подсчитали, что для того, чтобы довести иммунодепрессант до коммерчески выгодной формы, нужно не менее 250 миллионов долларов. Главный рынок лекарства – американский. Чтобы на него попасть, нужны множество клинических опытов и бумаг, в частности разрешение FDA (Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов). Трансплантология обходится дорого, а это еще плюс 250 миллионов. А если дело выгорит, прогноз продаж к 1989 году – всего 25 миллионов в год. Маркетологи ошиблись. Никто и представить не мог, что трансплантация органов скоро превратится в индустрию. Потому программу решили закрыть. Но Борель передал остатки препарата фармакологу Хансу Гублеру, и тот со своей стороны установил, что препарат тормозит развитие аутоиммунного артрита у мышей. Результаты были отличные, поэтому маркетологи Sandoz все же помиловали циклоспорин.
Окончательная победа… и снова к мольберту
Рой Калн, выступление на награждении Ласкеровской премией, 2012
Статья о новом препарате появилась только в 1976 году, тогда же Борель прочел о нем лекцию в Лондонском обществе иммунологов. На выступление обратил внимание известный кембриджский хирург-трансплантолог Рой Калн. Он поверил в новый препарат и согласился работать с ним. Не испугали его и первые неудачи – пациенты с пересаженными почками, которым вводили новый иммунодепрессант по 25 мг/кг в день – так же, как и подопытным собакам и обезьянам – умирали. Их почки отказывались работать. Это снова был признак отторжения. Калн решил экспериментировать и снизил «собачью» дозу. Решение оказалось верным. К эксперименту подключился и другой гуру трансплантологии, уже упоминавшийся Томас Старзл. Он пересадил печень сразу же 14 пациентам, из которых 12 прожили больше года. Это была победа. К тому же президентом США избрали Рональда Рейгана, чья жена Нэнси была приемной дочерью хирурга. Семьи Старзлов и Рейганов дружили, так что больших трудностей для прохождения через FDA не возникло.
В 1992 году Старзл вышел на пенсию и возглавил исследовательскую группу, открывшую, что через несколько лет после трансплантации – срок, который стал возможным благодаря циклоспорину, – иммунные клетки хозяина начинают воспринимать пересаженный орган как свой.
Борель ушел на пенсию в 1997 году. Иммунологию он оставил. Вместо этого вернулся к мечте юношеских лет – живописи. Пишет маслом и работает в технике коллажа. А циклоспорин стал первым лекарством, принесшим производителям прибыль свыше миллиарда долларов в год. Норвежские экологи даже подумывали судиться с фармакологическим гигантом Novartis, ведь компания получила свое блокбастерное лекарство и огромные прибыли за них из горстки норвежской земли. 2% годовых норвежцев вполне бы устроили.
Марк Назаренко, Киев
При подготовке материала использована книга Михаила Шифрина «100 рассказов по истории медицины. Величайшие открытия, подвиги и преступления во имя вашего здоровья и долголетия».
По материалам: Укринформ
